Origen biológico de la esquizofrenia

Un estudio genético permite conocer por primera vez el origen biológico de la esquizofrenia
El análisis de referencia revela una "poda" excesiva de conexiones entre las neuronas en el cerebro que predispone a la esquizofrenia

Un estudio de referencia, basado en el análisis genético de cerca de 65.000 personas, ha revelado que el riesgo de esquizofrenia de una persona se incrementa si hereda variantes específicas en un gen relacionado con la "poda sináptica" - la eliminación de las conexiones entre neuronas. Según los resultados, por primera vez, se ha establecido una relación causal entre el origen de esta enfermedad psiquiátrica  devastadora y  variantes genéticas específicas y por tanto, con un proceso biológico. También ayuda a explicar las observaciones de décadas: la poda sináptica es particularmente activa durante la adolescencia, que es el período típico de inicio de síntomas de la esquizofrenia, y los cerebros de pacientes esquizofrénicos tienden a mostrar un menor número de conexiones entre las neuronas. El gen, llamado Componente del Complemento 4 (C4), juega un papel conocido en el sistema inmune, pero ahora se ha demostrado que desempeña también un papel clave en el desarrollo del cerebro y el riesgo de esquizofrenia. Ello nos puede permitir desarrollar futuras estrategias terapéuticas que se dirijan a las raíces del trastorno, y no sólo a sus síntomas.

El estudio, que aparece en la edición online del 27 de  enero  del 2016 de la revista  Nature, fue dirigido por investigadores del Centro Stanley del Instituto Broad para la Investigación Psiquiátrica de la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston. Incluyen al autor senior, Steven McCarroll, Director de  Genética del Centro Stanley y Profesor Asociado de Genética en la Escuela de Medicina de Harvard; Bet Stevens, profesor neurólogo y asistente de neurología en el Hospital Infantil de Boston y miembro del Instituto Broad; Michael Carroll, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard e investigador del Hospital Infantil; y el primer autor Aswin Sekar, un doctorando  de la Escuela de Medicina de Harvard.

El estudio tiene el potencial de revitalizar la investigación interdisciplinar sobre una enfermedad debilitante. La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico devastador que afecta aproximadamente al uno por ciento de la población y se caracteriza por alucinaciones, retraimiento emocional, y una disminución de la función cognitiva. Estos síntomas comienzan con mayor frecuencia en los pacientes cuando son adolescentes o adultos jóvenes. Descrito por primera vez hace más de 130 años, la esquizofrenia carece de tratamientos muy eficaces y se han visto pocos avances médicos o biológicos durante el último medio siglo. En el verano de 2014, un consorcio internacional, dirigido por investigadores del Centro Stanley del Instituto Broad, identificó más de 100 regiones del genoma humano portadoras de factores de riesgo para la esquizofrenia. El estudio recientemente publicado informa ahora del descubrimiento del gen específico más potente entre estos factores de riesgo y lo relaciona con un proceso biológico específico en el cerebro.

"Dado que la esquizofrenia fue descrita por primera vez hace más de un siglo, su biología subyacente ha sido una caja negra, en parte debido a que ha sido prácticamente imposible modelar este trastorno en células o animales", dijo McCarroll. "El genoma humano está proporcionando una nueva y poderosa forma de estudiar esta enfermedad. Comprender como influyen en el riesgo de sufrir esquizofrenia esos componentes genéticos, es una manera de conseguir la apertura de la caja negra, mirando el interior, y empezando a ver los mecanismos biológicos reales".

"Este estudio marca un punto de inflexión crucial en la lucha contra las enfermedades mentales", dijo Bruce Cuthbert, Director en Funciones del Instituto Nacional de Salud Mental. "Debido a que los orígenes moleculares de las enfermedades psiquiátricas se entienden poco-, los esfuerzos de las compañías farmacéuticas para buscar nuevas terapias son pocos e inconsistentes. Este estudio cambia el marco. Gracias a este avance genético por fin podemos ver el potencial de las pruebas clínicas, la detección temprana, los nuevos tratamientos, e incluso la prevención".

 
El camino hacia el descubrimiento

La extraordinaria historia del descubrimiento requirió la recolección de ADN de más de 100.000 personas, un análisis detallado de la variación genética compleja en más de 65.000 genomas humanos, el desarrollo de una estrategia analítica innovadora, el examen de muestras de cerebro post mortem de cientos de personas, y el uso de modelos animales para mostrar que una proteína del sistema inmune también juega un papel previamente insospechado en el cerebro.

 La búsqueda mundial de datos  encuentra una pista; esta nueva investigación resuelve el misterio

En los últimos cinco años, los genetistas dirigidos por el Centro  Stanley del Broad Institute para la Investigación Psiquiátrica y sus colaboradores en todo el mundo recogieron más de 100.000 muestras de ADN humano de 30 países diferentes para localizar las regiones del genoma humano que albergan las variantes genéticas que aumentan el riesgo de esquizofrenia. La señal más fuerte, con diferencia, se encontró en el cromosoma 6, en una región de ADN asociada hace mucho con las enfermedades infecciosas, por lo que algunos observadores sugieren que la esquizofrenia podrían estar desencadenada por un agente infeccioso. Pero los investigadores no tenían idea de cuál de los cientos de genes en la región era realmente responsable o en qué forma actuaban.

En base al análisis de los datos genéticos, McCarroll y Sekar se centraron en una región que contiene un gen inusual llamado Componente del  Complemento 4 (C4). A diferencia de la mayoría de los genes, el C4 tiene un alto grado de variabilidad estructural: diferentes personas tienen diferentes números de copias y diferentes tipos del gen. McCarroll y Sekar desarrollaron una nueva técnica molecular para caracterizar la estructura de los genes C4 en muestras de ADN humano. También midieron la actividad de los genes C4 en cerca de 700 muestras de cerebro post mortem. Encontraron que la estructura de los genes C4 (ADN) podría predecir la actividad de los genes C4 (ARN) en el cerebro de cada persona - y utilizaron esta información para inferir la actividad del gen C4 partiendo de datos del genoma de 65.000 personas con y sin esquizofrenia. Estos datos revelaron una correlación sorprendente: los pacientes que tenían determinadas formas estructurales del gen C4 mostraron una mayor expresión de ese gen y, a su vez, tenían un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia.

Conexión de causa y efecto a través de la neurociencia

Pero ¿cómo exactamente la  C4 - la proteína expresada por el gen C4 y conocida por marcar microbios infecciosos para su destrucción por las células inmunes – afectaría  al riesgo de esquizofrenia?

Responder a esta pregunta requiere la síntesis de la genética y la neurobiología. Bet Stevens, recientemente galardonado con el MacArthur "Genius Grant," había encontrado que otras proteínas complemento  del sistema inmunológico también desempeñaban un papel en el desarrollo del cerebro mediante el estudio de un modelo experimental de la poda sináptica en el sistema visual del ratón. Michael Carroll había estudiado durante mucho tiempo el gen C4 por su papel en la enfermedad inmune, y había desarrollado ratones con diferentes números de copias del gen  C4. Los tres laboratorios se propusieron estudiar el papel de C4 en el cerebro.

Encontraron que la C4 jugaba un papel clave en la poda de sinapsis durante la maduración del cerebro. En particular, se encontró que la C4 era necesaria para que otra proteína (un componente de complemento denominada C3) se depositara sobre la sinapsis, como señal de que la sinapsis se debía podar. Los datos también sugieren que a mayor actividad de la  C4 en un animal, más sinapsis eran eliminadas en su cerebro en un momento clave en el desarrollo.

Los hallazgos podrían ayudar a explicar el antiguo misterio de por qué los cerebros de las personas con esquizofrenia tienden a tener una corteza cerebral más delgada con un menor número de sinapsis que aquellas de las personas sanas. El trabajo también puede ayudar a explicar por qué la aparición de síntomas de la esquizofrenia tiende a ocurrir en la adolescencia tardía: el cerebro humano experimenta normalmente una poda generalizada de sinapsis durante la adolescencia, especialmente en la corteza cerebral (la capa externa del cerebro, responsables de muchos aspectos de la cognición). Una poda sináptica excesiva durante la adolescencia y la adultez temprana, debido al aumento de la actividad del complemento (C4), podría dar lugar a los síntomas cognitivos observados en la esquizofrenia.

"Una vez que tuvimos los hallazgos genéticos delante de nosotros, comenzamos  a pensar en la posibilidad de que las moléculas del complemento estén etiquetando sinapsis de forma excesiva en el cerebro en desarrollo", dijo Stevens. "Este descubrimiento enriquece nuestra comprensión del sistema de complemento en el desarrollo del cerebro y en la enfermedad, y no podríamos haber hecho ese salto sin la genética. Estamos lejos de tener un tratamiento basado en esto, pero es emocionante pensar que un día, podríamos ser capaces de reducir el proceso de poda en algunos individuos y disminuir su riesgo".

La apertura de una vía hacia la detección temprana y hacia terapias potenciales

Más allá de proporcionar los primeros conocimientos sobre los orígenes biológicos de la esquizofrenia, el trabajo plantea la posibilidad de que algún día se podrían desarrollar terapias que pudieran "bajar" el nivel de la poda sináptica en las personas que presentan síntomas tempranos de la enfermedad. Este sería un enfoque radicalmente diferente de las terapias médicas actuales, que sólo abordan un síntoma específico de la esquizofrenia (psicosis) en lugar de las causas fundamentales de la enfermedad, y que no detienen el deterioro cognitivo u otros síntomas de la enfermedad. Los investigadores enfatizan que las terapias basadas en estos hallazgos están todavía a años de distancia. Aun así, el hecho de que se sepa gran parte sobre el papel de las proteínas de complemento en el sistema inmune significa que los investigadores pueden acceder a una gran cantidad de conocimiento existente para identificar posibles enfoques terapéuticos. Por ejemplo, los fármacos anti-complemento ya están en fase de desarrollo para el tratamiento de otras enfermedades.

"Por primera vez, el origen de la esquizofrenia ya no es una caja negra" dijo Eric Lander, Director del Instituto Broad. "A pesar de que aún es pronto, hemos visto el poder de la comprensión del mecanismo biológico de la enfermedad en otros entornos. Los primeros descubrimientos sobre los mecanismos biológicos de cáncer han dado lugar a muchos nuevos tratamientos y cientos de candidatos a fármacos en fase de desarrollo. La comprensión de la esquizofrenia acelerará el progreso de forma similar contra esta enfermedad devastadora que afecta a personas jóvenes".

El éxito de este esfuerzo fue posible gracias a la financiación del Centro para la Investigación Psiquiátrica Stanley en el Instituto Broad y el presente trabajo se ha dedicado al fallecido Ted Stanley. "A través de la filantropía, hemos sido capaces de hacer apuestas sobre ciencia arriesgada con resultados potencialmente transformadores," dijo el Director del Centro Stanley, Steven Hyman. "Con el apoyo del fallecido Ted y de Vada Stanley, los científicos del Instituto Broad tienen la libertad de reunir a las personas, las capacidades y los recursos de manera innovadora, a un ritmo sin precedentes."

"En esta área de la ciencia, nuestro sueño ha sido el de encontrar mecanismos de las enfermedades que conduzcan a nuevos tipos de tratamientos", dijo McCarroll. "Estos resultados muestran que es posible pasar de datos genéticos a una nueva forma de pensar acerca de cómo se desarrolla una enfermedad - algo que ha sido muy necesario."

Basado en:   Sekar A, et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. DOI: 10.1038/nature16549